گیرنده های هسته ای عمل می کنند ، هر چند این هورمون ها پاسخ های عشای پلاسمایی و آنزیم های میتوکندریایی را نیز القا می کنند .(1)
هورمون های تیروئید با تمایل بالا به گیرنده های هسته ای موسوم به گیرنده های هومرون تیروئید (TRα) α و β متصل می شوند . هر دو گیرنده TRα و TRβ در بیشتر بافتها بیان می شوند ، اما سطح نسبی آنها در اعضای مختلف متفاوت است ؛ TRα غالباً در مغز ، کلیه ، گناد ها ، عضله ، و قلب به وفور یافت می شود ، در حالیکه TRβ بیشتر در هیپوفیز و کبد وجود دارد . هر دو گیرنده با نسبت های متفاوتی به یکدیگر متصل می شوند و ایزوفرم های منحصر به فردی را به وجود می آورند . ایزوفرم TRβ2 که دارای انتهای آمین اختصاصی است ، به طور انتخابی در هیپوتالاموس و هیپوفیز بروز می یابد و احتمالاً در این مکانها در کنترل فیدبکی محور تیروئید عمل می نماید . نوع TRα2 محتوی انتهای کربوکسی منحصر به فردی است که مانع اتصال هورمون تیروئید می شود ؛ این ایزوفرم ممکن است در توقف عمل ایزوفرم های دیگر TR نقش داشته باشد .(1)
TR ها حاوی دو قسمت جداگانه شامل بخش متصل شونده به DNA مرکزی و بخش انتهای C متصل شونده به لیگاند هستند . این گیرنده ها به توالی های خاصی از DNA ، موسوم به عناصر پاسخ تیروئیدی (TREs) واقع در مناطق پروموتور ژنهای هدف متصل می شوند . این گیرنده ها به شکل هومودیمر یا به صورت شایع تر ، هترودیمر به گیرنده های X رتینوئیک اسید (RXRs) اتصال می یابند . گیرنده های فعال قادر به تحریک نسخه برداری از ژن (مثل زنجیره سنگین α میوزین) یا مهار نسخه برداری (مثل ژن زیر واحد بتای TSH) هستند ، اثر تحریکی یا مهاری به ماهیت عناصر تنظیم کننده ژن هدف بستگی دارد .(1)
هورمونهای تیروئید با میزان تمایل یکسانی به TRα و TRβ متصل می شوند . با این حال ، تفاوت های ساختمانی در منطقه متصل شونده به لیگاند ، امکان ساخت آگونیست و آنتاگونیست هایی را فراهم میکند که به صورت انتخابی به گیرنده متصل شوند . میل ترکیبی T3 به گیرنده خود ، تقریباً 10 تا 15 برابر میل ترکیبی T4 است ، و این مسئله قدرت بالای این هورمون را توجیه می کند . هر چند میزان تولید T4 بیشتر از T3 است ، اما واسطه تبدیل محیطی T4 به T3 در بافت های محیطی ، دسترسی زیستی بیشتر به T3 در پلاسما ، و میل ترکیبی بیشتر T3 به گیرنده ها ، اغلب گیرنده ها معمولاً توسط T3 اشغال می گردند . هورمون تیروئید پس از اتصال به گیرنده خود ، تغییراتی ساختاری در آن ها بوجود می آورد و واکنش متقابل آنها با عوامل نسخه برداری فرعی را تنظیم می کند . در شرایط عدم اتصال هورمون تیروئید ، آپورسپتورها به پروتئین کورپرسور (Corepressor) متصل می شوند و از نسخه برداری ژن جلوگیری می نمایند . اتصال هورمون ، سبب جحدا شدن کورپرسور ها می شود ، بدین ترتیب پروتئین های فعال کننده کمکی ، نسخه برداری ژن را مجدداً القا می کنند . کشف واکنش های متقابل TR با رپرسور موید این واقعیت است که TR بروز ژن را در غیاب اتصال هورمون خاموش می کند . در نتیجه ، کمبود هورمون تأثیر عمیقی بر بوز ژن خواهد گذاشت . زیرا کمبود هورمون موجب سرکوب شدن ژن فعال و از دست رفتن تحریک وابسته به هورمون می شود . کشف این واقعیت که حذف هدفدار ژ« های گیرنده های هورمون تیروئید (TR) در موش ها در مقایسه با کمبود هورمونها اثرات فنوتیپی خفیف تری داشته است ، نظریه فوق را تأیید می کند .(8)
هیپوتیروئیدی (Hypothyroidism)
کمبود ید همچنان شایعترین علت هیپوتیروئیدی در تمام جهان محسوب می شود . در مناطقی که کمبود ید ندارند ، بیماری های اتوایمیون (تیروئیدیت هاشیموتو) و علل یاتروژنیک (درمان هیپرتیروئیدی) شایع ترین علل هیپوتیروئیدی هستند .(1)
هیپوتیروئیدی مادرزادی
شیوع
شیوع هیپوتیروئیدی یک در هر 4000 نوزاد است . این اختلال بویژه در موارد که مادر دارای آنتی بادی مهار کننده گیرنده TSH است ، یا تحت درمان با دارو های آنتی تیروئید قرار گرفته ، بصروت گذرا مشاهده می شود ، ولی در اغلب موارد هیپوتیروئیدی دائمی بروز می کند . هیپوتیروئیدی نوزادی در 85-80 درصد موارد ناشی از دیس ژنزی غده تیروئید ، در 10 تا 15 درصد موارد بر اثر خطاهای مادرزادی در ساخت هورمون می باشد . نقایص تکاملی در دختران دو برابر پسران است . شناخت جهش هایی که موجب ایجاد هیپوتیروئیدی مادرزادی می شوند ، در حال افزایش اند ، اما موارد بسیاری هنوز ایدپوپاتیک باقی مانده اند .(1)
اغلب نوزادان مبتلا هنگام تولد ، طبیعی به نظر می رسند ، و کمتر از 10 درصد موارد ، به واسطه مشاهده یافته های بالینی خاص از جمله زردی طول کشیده ، اختلال در غذا خودن ، هیپوتونی ، بزرگی زبان ، تأخیر در بلوغ استخوانی ، و فتق ناقی تشخیص داده می شوند . شایان ذکر است که در صورت تأخیر در درمان ، صدمات نورولوژیک دائمی بروز خواهد کرد . در عین حال ممکن است علائم بالینی هیپوتیروئیدی بزرگسالی وجود داشته باشد . سایر ناهنجاری های مادرزادی بخصوص نقایص قلبی در بیماران مبتلا به هیپوتیروئیدی مادرزادی 4 برابر شایعتر است .(1)
به دلیل بروز عوارض عصبی شدید در هیپوتیروئیدی مادرزادی درمان نشده ، برنامه های غربالگری نوزادی روی کار آمده اند . این برنامه ها عموماً بر اساس اندازه گیری سطوح TSH یا T4 در نمونه خون گرفته شده از پاشنه نوزاد می باشد . هنگامی که تصخیص تأیید شد ، ابتدا T4 با دوز 10-15µg/kg در روز تجویز می شود و سپس دوز ارو به وسیله پایش دقیق سطوح TSH تنظیم می گردد . نیاز کودک به T4 در طول سال اول زندگی نسبتاً بالاست و معمولاً بالا بودن سطوح T4 موجود در گردش خون به منظور طبیعی نگه داشتن TSH ضروری خواهد بود . درمان زودرس با T4 موجب طبیعی ماندن سطح IQ می گردد ، اما ممکن است مواردی از نقایص عصبی در بیماران مبتلا به هیپوتیروئیدی شدید در هنگام تصخیص یا در صورت ناکافی بودن درمان مشاهده شود .(1)
هیپوتیروئیدی اتوایمیون (Hypothyroidism Autoimmune)
هیپوتیروئیدی اتوایمیون ممکن است با گواتر (تیروئیدیت هاشیموتو یا گواتری) ، یا در مراحل بعدی بیماری ، با ایجاد تنها بقایای مختصری از بافت تیروئید (تیروئیدیت آتروفیک) همراه باشد . از آنجا که واکنش های اتوایمیون به تدریج ، عملکرد تیروئید را تضعیف میکند ، در ابتدا مرحله ای جبرانی وجود دارد که در آن ، به واسطه افزایش میزان TSH ، هورمون تیروئید در حد طبیعی حفظ می شود . به این دلیل که بیماران ، در این مرحله علائم کمی دارند ، این مرحله به هیپوتیروئیدی تحت حاد موسوم است . در مراحل پیشرفته تر ، مقادیر T4 آزاد کاهش و مقادیر TSH بیشتر افزایش می یابد ؛ نشانه های بیماری در این مرحله مشخص بوده (معمولاً با TSH بالاتر از 10mU/L) که این مرحله به هیپوتیروئیدی بالینی یا هیپوتیروئیدی آشکار موسوم است .(1)
شیوع
میزان بروز متوسط سالانه هیپوتیروئیدی اتوایمیون تا 4 مورد در هر 1000 زن و 1 مورد در هر 1000 مرد می رسد . این اختلال ، در بعضی جمعیت های خاص از قبیل ژاپنی ها شیوع بیشتر دارد ، که احتمالاً علت آن وجود عوامل ژنتیکی خاص و تماس مزمن با رژیم غذایی حاوی ید فراوان می باشد . سن متوسط تشخیص در حدود 60 سالگی است ، و شیوع هیپوتیروئیدی آشکار با افزایش سن بیشتر می شود . هیپوتیروئیدی تحت بالینی در 6 تا 8 درصد زنان (10 درصد در سنین بالای 60 سال) و 3 درصد مردان مشاهده می گردد . هنگامی که هیپوتیروئیدی تحت بالینی همراه با آنتی بادیهای TPO باشد ، خطر سالیانه ایجاد هیپوتیروئیدی آشکار حدود 4 درصد خواهد بود .(1)
پاتوژنز
در تیروئیدیت هاشیموتو ، انفیلتراسیون شدید لنفوسیتی تیروئید همراه با ایجاد مرکز زایا ، آتروفی فولیکولهای تیروئید به همراه متاپلازی اکسی فیل ، فقدان کولوئید ، و فیبروز خفیف تا متوسط دیده می شود . در تیروئیدیت آتروفیک ، میزان فیبروز گسترده تر است ، ارتشاح لنفوسیتی کمتری وجود دارد ، و تقریباً تمام فولیکول های تیروئید از بین رفته اند . تیروئیدیت آتروفیک احتمالاً نشان دهنده مرحله انتهایی تیروئیدیت هاشیموتو است و خود یک عارضه مجزا محسوب نمی گردد .(1)
مشابه بیشتر اختلالات اتوایمیون ، استعداد ابتلا به هیپوتیروئیدی استوایمیون توسط ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی تعیین می شو ، و هطر ایجاد هیپوتیروئیدی اتوایمیون یا